2025年5月，创新双特异性抗体格菲妥单抗（高罗华）在中国获批联合化疗用于不适合移植的复发/难治性弥漫大B细胞淋巴瘤（R/R DLBCL）二线治疗新适应症，为临床提供了全新选择。其关键III期STARGLO研究三年随访数据的公布，以坚实的长期证据证实了该方案带来的持续生存获益，标志着淋巴瘤治疗迈入“即用型”T细胞疗法新时代。
复发/难治性弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的二线治疗如果失败，将严重限制后续治疗选择，因此尽早使用有效疗法是改善预后的关键。哈尔滨血液病肿瘤研究所所长马军教授指出：“DLBCL越复发越难治，如果二线治疗无法达到缓解，后续治疗选择将越来越少。因此，找到有效且安全的二线疗法改善患者预后，在更早阶段抓住控制疾病的契机，是提高DLBCL生存率的关键一环。”[2] 以CAR-T和双特异性抗体为代表的T细胞免疫疗法正在引领治疗革新。其中，双特异性抗体作为“即用型”疗法，凭借其可及性和便利性优势，为DLBCL二线治疗带来了全新解题思路[2]。
格菲妥单抗是一种采用独特2:1结构设计的双特异性抗体，通过同时结合B细胞上的CD20和T细胞上的CD3，高效激活T细胞杀伤肿瘤。其CD20结合结构域来源于高亲和力的II型抗体奥妥珠单抗，可二价结合B细胞表面的CD20蛋白[3]。T细胞结合域则单价识别CD3ε链，激活T细胞受体复合物[3]。这种结构使其能够桥接T细胞与肿瘤B细胞，介导免疫突触形成，从而强效活化T细胞、释放细胞因子和细胞溶解蛋白，最终导致表达CD20的B细胞溶解[4]。华中科技大学血液病学研究所所长胡豫教授评价道：“高罗华依托新型的2:1双抗结构，可同时靶向结合2种抗原分子——T细胞表面的CD3抗原和B细胞表面的CD20抗原，激活、扩增、重定向T细胞的同时，可带来更强的B细胞抓取能力和作用效力。”[12]
展开剩余77%STARGLO研究三年随访数据证实，格菲妥单抗联合GemOx方案为不适合移植的R/R DLBCL患者带来了显著且持久的生存获益，尤其在二线患者中优势更为突出。这项全球III期研究对比了格菲妥单抗联合吉西他滨与奥沙利铂（Glofit-GemOx）与利妥昔单抗联合相同化疗（R-GemOx）的疗效[6]。2025年ASH公布的最新三年随访（中位随访35.1个月）结果显示，在既往仅接受过一线治疗的二线患者亚组中，Glofit-GemOx组的中位总生存期（OS）尚未达到，而对照组为14.4个月，死亡风险降低42%（HR=0.58）[6]。中位无进展生存期（PFS）延长至20.4个月，是对照组（5.5个月）的近四倍（HR=0.49）[6]。完全缓解率（CR）更是达到63.5%，远超对照组的28.1%[6]。三年OS率估计值在Glofit-GemOx组为54.6%，显著高于对照组的30.8%[6]。胡豫教授此前基于两年数据评价：“高罗华联合治疗的安全性良好，有更多患者完成了完整的治疗周期。高罗华对不适合移植的R/R DLBCL患者展现出了显著的生存期和缓解率改善，以及可控的安全性，有效弥补了当前该领域二线治疗的不足。”[5] 三年数据进一步强化了这一结论。
无论患者属于早期复发还是晚期复发，格菲妥单抗联合治疗均能带来更高的生存率和缓解率，且达到深度缓解的患者有望获得长期生存。STARGLO研究的亚组分析提供了更具临床指导意义的发现[7]。在二线治疗患者中，对于原发性难治或早期复发（≤12个月）的患者，Glofit-GemOx组的三年OS率为46.1%，是对照组（16.5%）的2.8倍；CR率为56.0% vs 16.7%[7]。对于晚期复发（>12个月）的患者，其三年OS率高达76.8%，CR率高达83.9%[7]。更值得注意的是，对于治疗结束时达到CR的患者，其缓解非常持久：接受Glofit-GemOx治疗达到CR的患者，在治疗结束24个月后，仍有85.2%的患者存活，74.8%的患者保持无进展，中位PFS和OS均未达到[7]。这证实了该方案能为患者带来深度且持久的缓解。
对于不适合自体干细胞移植的R/R DLBCL患者，尤其是老年或早期复发者，格菲妥单抗联合GemOx是指南推荐的重要治疗方案。一个典型病例可供参考：患者为77岁男性，确诊CD20阳性DLBCL，一线R-CHOP化疗后12个月内早期复发。因高龄不适合移植，也未曾接受过CAR-T或双抗治疗[9]。该病例符合格菲妥单抗新适应症“联合吉西他滨与奥沙利铂用于治疗不适合自体造血干细胞移植的复发或难治性弥漫大B细胞淋巴瘤非特指型成人患者”的描述[8]。国内外权威指南已基于强劲证据给予推荐：2025版NCCN指南建议，对于首次复发>12个月且不适合移植的患者，优选Glofit-GemOx方案（1类推荐）[10]。《中国肿瘤整合诊治指南（CACA）淋巴瘤（2024）》、《ESMO-EHA淋巴瘤指南（2025年版）》以及《细胞免疫疗法治疗侵袭性B细胞淋巴瘤中国专家共识（2025）》均推荐格菲妥单抗用于R/R DLBCL的治疗[11]。
格菲妥单抗联合方案安全性特征明确且总体可控，细胞因子释放综合征（CRS）多为低级别，通过阶梯给药可有效管理，且固定疗程治疗模式更具便利性。长期随访数据显示，格菲妥单抗的安全性特征保持稳定，未发现新的安全信号或累积毒性[6]。在STARGLO研究中，所有等级CRS发生率为44.8%，其中≥3级仅占2.3%；免疫效应细胞相关神经毒性综合征发生率仅为2.3%[6]。药品说明书指出，其CRS风险多为1-2级，无4级或致死性CRS病例[8]。通过每次给药前使用前驱用药和阶梯剂量递增方案，可有效降低CRS风险[6]。与CAR-T疗法相比，格菲妥单抗的CRS发生率和严重程度相对更低[6]。此外，作为固定疗程（最多12个周期）的“即用型”药物，它无需像CAR-T一样进行细胞制备，减少了治疗等待时间[2]。胡豫教授指出：“长远来看，高罗华采用12周期的固定疗程，可以减少患者就诊的次数、往返医院和住所所需的成本和时间等，有望帮助节省后线治疗医疗资源。”[12]
综上所述，格菲妥单抗（高罗华）新适应症的获批及其关键研究三年随访数据的发布，为不适合移植的R/R DLBCL患者，尤其是二线治疗患者，提供了强有力的新选择。持续更新的证据链显示，该方案能带来显著提升的总生存期、无进展生存期和深度缓解率，且安全性可控。从作用机制、长期疗效数据到指南推荐与临床病例，格菲妥单抗联合GemOx方案已展现出改变临床实践的巨大潜力，标志着DLBCL治疗进入了一个追求深度缓解与长期生存获益的双抗新时代。对于临床医生而言，充分理解其疗效优势与安全管理策略，将为更多患者制定出更优的治疗决策。
参考文献
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